细胞凋亡是一种重要的细胞程序性死亡过程，它在维持组织发育、细胞代谢平衡以及免疫系统中起着至关重要的作用。Caspase蛋白家族是细胞凋亡信号传导途径中的关键组成部分。

Caspase蛋白家族包含了多个成员，其中包括启动Caspase（initiator Caspase）和执行Caspase（executioner Caspase）。启动Caspase（如Caspase-8、Caspase-9等）能够在细胞获得凋亡信号后被激活，从而引发细胞凋亡的级联反应。执行Caspase（如Caspase-3、Caspase-6等）则是在启动Caspase的作用下被激活，并可执行最终的细胞凋亡程序。

人Caspase家族

启动Caspase

启动Caspase（initiator Caspase）是Caspase蛋白家族的一类成员，它们在细胞凋亡信号传导途径中扮演重要角色。启动Caspase能够被特定的凋亡信号激活，并进一步激活执行Caspase，从而引发细胞凋亡的级联反应。启动Caspase包括多个成员，其中最经典的是Caspase-8和Caspase-9。Caspase-8主要参与免疫细胞介导的凋亡反应，而Caspase-9则在线粒体介导的凋亡途径中发挥关键作用。

Caspase-8

Caspase-8是一种凋亡蛋白酶，属于Caspase家族中的一员。Caspase-8是细胞凋亡信号传导途径中的一种启动Caspase，它在免疫细胞介导的凋亡反应中起着重要作用。他可以直接被某些死亡受体（例如CD95或TNF-R1）激活，从而引发细胞凋亡的级联反应。当这些死亡受体被它们的配体（如CD95配体或TNF）激活时，Caspase-8会被招募到细胞膜上形成复合物，称为死亡诱导信号复合物（DISC，Death-Inducing Signaling Complex）。在这个复合物的形成过程中，Caspase-8会发生聚集和激活，并开始催化一系列的蛋白质裂解反应，执行细胞凋亡程序。

Caspase-9

Caspase-9被称为“始发性”或“初始”Caspase，因为它在一系列细胞凋亡信号传导途径中起始活化，是细胞凋亡信号的重要节点。在细胞凋亡途径中，Caspase-9的激活通常是通过形成一个Caspase-9异二聚体的方式进行的。这种二聚体形成后，Caspase-9会被进一步激活，从而开始进一步激活下游的执行Caspase（如Caspase-3和Caspase-7），引发凋亡反应。Caspase-9的活化可以由多种信号通路介导，其中最为典型的是线粒体途径。在该途径中，细胞因受到DNA损伤、细胞应激或缺氧等刺激而释放线粒体内的细胞色素C（cytochrome c）。细胞色素C与Apaf-1（apoptotic protease activating factor-1）和ATP结合，形成一个复合物，进而活化Caspase-9。

执行Caspase

执行Caspase（executioner Caspase）是另一类Caspase家族成员，其中最为典型的是Caspase-3和Caspase-7。相比于Caspase-9等始发性Caspase，执行Caspase在细胞凋亡途径中扮演着下游执行的角色。

Caspase-3

Caspase-3被认为是凋亡信号途径的最终执行者。Caspase-3的激活通常是通过级联反应而实现的，在细胞凋亡途径中，始发性Caspase（如Caspase-9）或信号转导路经的其他分子被激活后，它们会活化Caspase-3。活化的Caspase-3进而在细胞内以酶活形式中存在，可以引导许多与细胞凋亡相关的重要事件。一旦Caspase-3被激活，它能切割并活化多种细胞内关键蛋白，包括结构蛋白、DNA修复蛋白以及其他执行Caspase。Caspase-3的活化可引发多个细胞凋亡的典型特征，例如染色质凝聚、细胞核碎裂、细胞质收缩和细胞膜破裂等。

Caspase-7

Caspase-7的激活通常是通过级联反应而实现的。在细胞凋亡途径中，始发性Caspase（如Caspase-9）或其他信号传导分子被激活后，它们可以进一步活化Caspase-7，从而引发一系列细胞凋亡的关键事件。一旦Caspase-7被激活，它能够切割和活化多种细胞内关键蛋白，包括结构蛋白、DNA修复蛋白以及其他执行Caspase。Caspase-7的活化可导致细胞核碎裂、细胞质收缩、染色质凝聚和细胞膜破裂等细胞凋亡的典型特征。与Caspase-3相比，Caspase-7在结构和功能上也存在一些差异。尽管这两种执行者Caspase在某些方面有重叠的功能，但它们在特定的细胞类型和条件下可能具有不同的调控作用。

炎症相关Caspase

在炎症过程中，Caspase也可以在多种刺激下被激活，如微生物感染、组织损伤或免疫信号分子。炎症Caspase的激活会引发促炎细胞因子的处理和释放，例如白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-18（IL-18），对炎症反应的启动和持续起着关键作用。

Caspase-1

Caspase-1通过激活先天免疫系统参与启动和调节炎症反应。它主要通过称为炎性小体的多蛋白复合物被激活，这些炎性小体在危险信号或与病原体相关的分子模式（PAMP）的刺激下形成。这些炎性小体在免疫细胞（如巨噬细胞）的细胞质中组装，并促进Caspase-1的激活。一旦激活，Caspase-1启动一系列蛋白酶事件，导致IL-1β和其他前炎症细胞因子的处理和分泌，促进血管扩张，增加血管通透性，引起发热，并刺激其他前炎症分子的产生。

Caspase-5

Caspase-5主要与细胞凋亡调控和炎症反应相关，能够在细胞内激活炎症小体。炎症小体是由多种蛋白质复合物组成的细胞内结构，起到调节炎症反应的作用。激活的Caspase-5通过激活前炎性细胞因子IL-1β和其他细胞因子的处理和产生，参与炎症反应的调控。此外，Caspase-5还与一些疾病的发展和进展有关。例如，在炎症性肠病、肿瘤和某些感染性疾病中，Caspase-5的异常活性和表达水平的改变已经被观察到。
 

细胞凋亡的外在和内在途径

Mcilwain D R, et al. Caspase Functions in Cell Death and Disease: Figure 1[J]. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 2013.
 

在许多疾病中，Caspase家族蛋白的异常表达或功能异常与疾病的发生和发展相关

在许多疾病中，Caspase家族蛋白的异常表达或功能异常与疾病的发生和发展相关。例如，在癌症中，Caspase的失活可以导致细胞凋亡机制的紊乱，从而促进肿瘤细胞的无控制增殖和存活。此外，某些疾病如神经变性疾病和心血管疾病也与Caspase家族蛋白的异常活性有关。

癌症

在正常细胞中，Caspase家族通过调控细胞凋亡途径来防止肿瘤的形成。启动性Caspase（如Caspase-8和Caspase-9）在细胞接受到凋亡刺激后被激活，它们会进一步激活执行性Caspase（如Caspase-3和Caspase-7），从而引发细胞的凋亡。这个凋亡过程是维持组织稳态和抑制异常细胞增殖的重要机制。然而，在癌症中，Caspase家族的功能通常受到异常调控。一些肿瘤细胞可以通过多种机制抑制Caspase活性，使其失去对细胞凋亡的调控能力。例如，某些癌症细胞会过度表达抑制Caspase活性的蛋白，如cIAP（细胞凋亡抑制蛋白）家族成员，从而抵消Caspase的活性。

炎症

Caspase家族与炎症相关的细胞死亡形式有关，如炎性细胞死亡（inflammatory cell death）和程序性坏死（programmed necrosis）。这些细胞死亡方式可以是免疫反应的一部分，也可以作为一种免疫细胞的自我调控机制。Caspase-1和其他Caspase家族成员都参与了这些细胞死亡方式的调控。然而，Caspase家族蛋白酶的过度激活也可能导致炎症相关的疾病的发生。例如，在一些自身免疫疾病和炎症性肠病中，Caspase-1和相关调控因子的异常活化可能导致过度的炎症反应和损伤组织。

癌细胞和炎症中的Caspase蛋白

Q. Kong, et al, Cancer-associated pyroptosis: A new license to kill tumor. Frontiers in immunology 14, 2023.

心血管疾病

在心血管细胞凋亡中，Caspase家族通过调控心肌细胞和血管内皮细胞的凋亡途径，对心血管系统的结构和功能起着关键作用。心肌细胞凋亡被认为是心肌梗死和心力衰竭等心脏疾病的重要病理过程之一。Caspase-3在心肌细胞凋亡中起着主要的执行者角色，其活性增加与心肌细胞凋亡增加相关。Caspase-8、Caspase-9以及一些调控因子（如Bcl-2家族成员）也参与了心血管细胞凋亡的调控。

Caspase家族也在心血管炎症的调控中扮演着重要角色，血管内皮细胞的炎症反应可以导致血管损伤和动脉粥样硬化的形成。Caspase-1和相关信号分子（如NLRP3和ASC）的活化在血管内皮细胞的炎症反应中起着重要作用，导致促炎性细胞因子的产生和炎症介导的损伤。

 神经退行性疾病

Caspase家族中的Caspase-3、Caspase-6和Caspase-9等成员在神经细胞凋亡过程中扮演着关键的执行者角色。这些Caspase家族成员的活化会导致线粒体膜电位丧失、细胞色素C的释放，进而引发细胞内凋亡信号级联反应，最终导致神经细胞的死亡。此外，突触损伤也是神经退行性疾病的一个重要特征。突触损伤会导致突触蛋白的异常降解和突触的功能异常，进而导致神经退行性疾病的进展。Caspase-3在突触损伤中发挥关键作用，它的活化参与了突触蛋白的异常降解和突触损伤的发生。

淀粉样蛋白β和低密度脂蛋白可以激活经典的细胞焦亡途径

Zhou J, et al. Pyroptosis and degenerative diseases of the elderly[J]. Cell Death & Disease, 2023.
 

高分文献引用

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