神经退行性疾病

神经系统是极其复杂的系统，它对体内生理功能的调节起着主导性作用。在正常生理情况下，神经系统是稳定运作的，但当机体受到某些遗传或环境因素的影响时，神经系统的功能受到干扰可能会出现病变。神经退行性疾病就是由于神经系统中，神经元结构或功能逐渐丧失，而导致的一类神经功能障碍疾病。

一般来说，神经退行性疾病患者的病情严重程度会随着时间推移不断而恶化并出现认知功能障碍。总体上，神经退行性疾病分为急性和慢性两种类型，急性型主要包括中风和脑损伤等症状；慢性型包括阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD)、帕金森病（Parkinson's Disease, PD）和朊病毒（Prion Virus）疾病等等。虽然这些疾病的病因各不相同，但是最终都会出现神经元功能障碍或死亡的情况。神经退行性疾病的发病机制复杂，迄今尚未被阐明，且由于大脑功能的复杂性，寻找这类疾病的治疗方法一直困扰着医学界，随着分子生物学、神经生物学和行为学等各学科的不断研究和发展，研究者对神经退行性疾病的病理机制研究取得了许多新的进展，这些新发现为治疗神经退行性疾病提供了更多思路。

 

阿尔茨海默症

阿尔茨海默症（AD）是一种常见的神经退行性疾病，临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆为表现特征。AD患者的病灶一般会出现细胞外淀粉样蛋白沉淀，以及细胞内神经元纤维的缠结，从而引起神经元功能障碍，导致细胞死亡。

 

β—淀粉样蛋白（Amyloid-beta，Aβ），是由β—淀粉样前体蛋白（Amyloid-beta Precursor Protein, APP）被β—分泌酶和γ—分泌酶切割成的含有38-43个氨基酸不等的多肽片段，其中常见的Aβ（1-40）和Aβ（1-42）是形成沉淀的主要亚型。这些片段会堵塞离子通道，从而使钙离子稳态失衡并出现各种代谢异常，最终导致神经元的死亡。正常生理状态下，APP会被α—分泌酶切割成sAPPα，促进神经元的存活和功能的建立，正常分泌的Aβ也会被代谢分解，不会形成沉淀，维持神经系统的正常功能。

 

 

AD的另一个主要病理特征为神经元纤维缠结（Neurofibrillary Tangles），研究显示Tau蛋白的过度磷酸化是造成神经元纤维缠结的关键因素。Tau蛋白是一种在神经轴突中表达的微管结合蛋白，对调节神经元中微管的稳定性具有重要作用，Tau蛋白具有9种常见的同源异构体。当体内GSK-3β和CDK5等激酶对Tau蛋白过度磷酸化后，Tau蛋白将从微管上分离，从而使微管失去稳定性并导致神经元凋亡。同时，小胶质细胞产生的炎症因子，也会通过上调ROS，引起神经元的死亡。

 

 

帕金森病

帕金森病（PD）是中老年人群中常见的神经系统变性疾病，临床特征以静止性震颤、运动障碍或迟缓、姿势不稳、僵硬、平衡失调为主。这些症状的主要病理变化是黑质致密部中多巴胺能神经元的退行，这些神经元参与将多巴胺传递到另一个基底神经节的过程，它们的退行会导致包括运动皮层区在内的神经元回路的功能障碍。

正常情况下，突触前神经元释放多巴胺，引起下游信号转导，通过 D1 和 D2 型的多巴胺受体转导至突触后神经元，激活下游PKA，行使正常生理功能。当基因突变或环境因素引发α-Synuclein发生错误折叠时，会导致α-Synuclein的聚集，形成路易小体（Lewy Body），它们会改变多巴胺信号转导，最终导致神经元功能紊乱和细胞死亡。另一方面，基因突变后的PINK1、Parkin和DJ-1会引发线粒体功能障碍诱导神经元死亡。

 

 

朊病毒疾病

朊病毒疾病是一种致死型神经退行性疾病，包括绵羊瘙痒病，牛海绵状脑病（Bovine Spongiform Encephalopathy, BSE），水貂脑病以及人类的克雅氏病（Creutzfeldt–Jakob Disease, CJD）。朊病毒疾病的致病因子被认为是正常朊病毒蛋白（Prion Protein, PrP）经非正常折叠形成的致病蛋白（PrPsc）,与正常的PrP相比，PrPsc富含β—折叠结构，其部分蛋白结构的水解导致蛋白酶K抗性核心的形成，该核心可在脑中形成淀粉样原纤维。PrPsc是一类能侵染动物细胞并在细胞内复制的无核酸疏水蛋白质，它普遍存在于动物细胞内且会胁迫正常朊病毒蛋白转变成致病蛋白，同时，其最重要特征之一是具有在相同物种之间或不同物种之间的传播能力。在病理机制上，PrPsc通过侵入和复制，使得神经元和其他细胞发生进行性空泡化，可以观测到星形胶质细胞增生以及灰质中出现的海绵状病变。近期研究发现，分子伴侣HSP70能对朊病毒蛋白的聚集进行调控，抑制PrPsc的聚合可能是治疗朊病毒疾病的潜在途径。